Usna šupljina jedinstveno je anatomsko i imunološko područje u kojem se mogu manifestirati brojne dermatološke bolesti i prije pojave promjena na koži. Etiopatogeneza dermatoza koje zahvaćaju usnu šupljinu izrazito je heterogena te obuhvaća imunološke, mikrobiološke i okolinske čimbenike.
Ovaj pregledni članak prikazuje najvažnije skupine dermatoza s oralnim manifestacijama te naglašava njihove kliničke značajke, dijagnostičke izazove i važnost višedisciplinarne suradnje.
1. Infektivne dermatoze
Virusne dermatoze
Humani herpes virusi jesu DNA virusi koji se nakon infekcije zadržavaju u domaćinu te se mogu reaktivirati nakon određenog razdoblja latencije.
Herpes simplex virus tip 1 (HSV-1) uzrokuje akutnu citolizu epitelnih stanica, uz stvaranje intraepitelnih vezikula koje pucaju i prelaze u erozije. Primarna infekcija obično nastaje u dječjoj dobi u obliku herpetičnog gingivostomatitisa (aftoidne promjene, erozije i plitke ulceracije na usnicama i u usnoj šupljini), uz vrućicu i regionalnu limfadenopatiju. Virus ostaje latentno prisutan te se reaktivira pod utjecajem stresa, imunosupresije, ultraljubičastog zračenja (sunčanje) i traume (tetovaža usana – trajni ruž, fileri hijaluronske kiseline, laserska epilacija). Recidivirajući herpes manifestira se najčešće na usnama i perioralnoj regiji u obliku vezikula, erozija i krusta, uz blagi edem.
Varicella-zoster virus (VZV) – primarna infekcija uzrokuje varičele nakon koje virus ostaje u dorzalnim ganglijima te reaktivacijom u području glave uzrokuje neurogeni upalni odgovor u dermatomalnoj distribuciji n. trigeminusa. Klinička je slika unilateralna, u obliku eritema i edema lica, konfluirajućih vezikula, pustula i krusta, uz izrazitu bolnost koja može perzistirati i nakon izlječenja kao postherpetična neuralgija. Istovremeno su povećani i regionalni limfni čvorovi. Oralni zoster manifestira se grupiranim eritematoznim erozijama u usnoj šupljini, tvrdom nepcu i gornjoj čeljusti (druga grana n. trigeminusa) te jeziku i donjoj čeljusti (treća grana n. trigeminusa).
Humani papiloma virus (HPV) jest DNA virus koji pokazuje afinitet isključivo za epitel kože i sluznica gdje izaziva proliferaciju stanica integracijom virusne DNA i poticanjem ekspresije onkoproteina E6 i E7 što dovodi do pojave papilomatoznih lezija te moguće i planocelularnog karcinoma na mekom nepcu, tonzilama, bukalnoj sluznici, jeziku i usnama, posebice u imunokompromitiranih bolesnika.
Bakterijske dermatoze
Bakterijske dermatoze predstavljaju skupinu bolesti uzrokovanih različitim bakterijskim patogenima koji nisu dio fiziološke flore kože.
Staphylococcus aureus i beta-hemolitički streptokok grupe A najčešći su uzročnici impetiga koji se manifestira pojavom bula, erozija i krasta boje meda. Iako klinička distinkcija nije uvijek moguća, bulozni tip pripisuje se stafilokoku, dok je sitno vezikulozni tip uzrokovan streptokokom. Promjene su najčešće smještene perioralno, u području nosnica i obraza, ali mogu biti vidljive i na cijelom tijelu. Bolest je izrazito kontagiozna i prenosi se autoinokulacijom na druge dijelove tijela te izravnim kontaktom drugoj osobi.
Angulus infectiosus oris uzrokuju beta-hemolitički streptokok grupe A i candida, u obliku eritema, erozija i bolnih fisura u kutovima usana. Potrebno je ukloniti predisponirajuće čimbenike kao što su stalno vlaženje i olizivanje usnica.
Treponema pallidum uzročnik je sifilisa (luesa). Na mjestu inokulacije uzrokuje pojavu primarnih lezija – bezbolnih ulceracija (tvrdi čir) na usnama, jeziku, unutarnjoj strani obraza, nepcu i tonzilama, uz povećane limfne čvorove na vratu. Sekundarni sifilis može se pojaviti 4 – 10 tjedana nakon primarne lezije u obliku mukoznih plakova sivkastobijele boje te crvenila i ranica u usnoj šupljini. Moguć je i difuzni osip po tijelu. U kasnijem stadiju mogu nastati i gume – meke destruktivne lezije.
Tuberkuloza (Mycobacterium tuberculosis): u kontekstu migracijskih kretanja, u diferencijalnu dijagnozu perzistentnih i na terapiju rezistentnih ulkusa usne šupljine potrebno je uključiti i kožne te oralne manifestacije tuberkuloze.
Gljivične infekcije
Candida spp uzrokuje soor koji najčešće viđamo u dojenačkoj dobi, u obliku bijelih, mekanih, „sirastih“ naslaga koje se mogu sastrugati. Ispod zaostaje crvena, katkad krvareća sluznica. Kronična hiperplastična kandidijaza (kandidalna leukoplakija) ne može se sastrugati, povezana je s pušenjem i dugotrajnim iritacijama. Već spomenut angularni heilitis, često u kombinaciji s bakterijskom infekcijom, razlog je upali u kutovima usana. Razvoju kandidijaze pogoduju antibiotici širokog spektra, kortikosteroidi, dijabetes melitus, loše prilagođene proteze, suha usta (kserostomija), pušenje i oslabljen imunitet (HIV, imunosupresivna terapija, onkološki bolesnici).
2. Papulozne i papuloskvamozne dermatoze
Lichen planus (LP) pruritična je mukokutana bolest nepoznate etiologije. Najčešće zahvaća kožu i sluznicu usne šupljine, ali se promjene mogu pojaviti i u genitalnoj regiji, u vlasištu i na noktima.
Oralni lichen planus klinički se manifestira pojavom bijelih mrežastih pruga (Wickhamove strije), simetrično raspoređenih na bukalnoj sluznici, te katkad na jeziku i gingivi. Erozivni LP izaziva jaku bol i pečenje, otežano uzimanje hrane i predstavlja terapijski izazov. Zbog potencijalne maligne transformacije, preporučuju se redovite kontrole i fotodokumentacija.
Psorijaza
Oralne su manifestacije rjeđe, a mogu uključivati geografski jezik – nepravilna crvenobjelkasta područja na gornjoj površini jezika. U pustuloznim oblicima psorijaze mogu se pojaviti i brojne male bolne ulceracije na usnama.
Reiterov sindrom
Poznat i kao reaktivni artritis, nastaje kao reakcija na bakterijsku infekciju, najčešće u urogenitalnom ili probavnom sustavu. U usnoj šupljini pacijenti mogu prezentirati rekurentni aftozni stomatitis i geografski jezik. Dijagnostički je ključ korelacija s artritisom, uretritisom i konjunktivitisom.
3. Autoimune bulozne dermatoze
Skupina su bolesti koje nastaju kao posljedica djelovanja autoantitijela prema različitim strukturnim proteinima u koži. Manifestiraju se pojavom bula i erozija na koži i sluznicama.
3.1 Skupina pemfigusa
U skupini pemfigusa mjehur nastaje intraepidermalno, uslijed gubitka međustaničnih veza (dezmosoma) koje povezuju epidermalne stanice. Skupina pemfigusa obuhvaća više kliničkih entiteta među kojima izdvajamo nekoliko kod kojih se simptomi mogu manifestirati i u usnoj šupljini.
Pemphigus vulgaris
Lezije nastaju zbog djelovanja autoantitijela na dezmoglein 1 i 3. Bolest u više od 60 % slučajeva počinje na bukalnoj sluznici pojavom opsežnih erozija, često i više tjedana prije pojave mjehura na koži cijelog tijela. Mjehuri se pojavljuju na klinički nepromijenjenoj koži, tankog su pokrova, ispunjeni hemoragičnom ili bistrom tekućinom. Pucanjem mjehura zaostaju opsežne erozije koje cijele bez ožiljka. Tipičan je fenomen Nikolskog I – trljanjem klinički uredne kože dolazi do odljuštenja epidermisa. Pritiskom na središnji dio mjehura dolazi do njegova rubnog širenja (Nikolski II).
Pemphigus paraneoplasticus
Pojavljuje se u sklopu malignih bolesti, najčešće hematoloških. Karakteriziran je opsežnim bolnim erozijama koje su prekrivene hemoragičnim krustama i fibrinom na usnicama, u usnoj šupljini, konjunktivama te anogenitalnoj regiji. Autoantitijela su usmjerena prema različitim antigenima – dezmogleinu 1, dezmogleinu 3, periplakinu, dezmoplakinu...
Pemfigus uzrokovan lijekom
Najčešće je uzrokovan penicilaminom i angiotenzin konvertazom – ACE inhibitorima. U 20 % bolesnika simptomi su isti kao kod Pemphigus vulgarisa, dok se u ostalih manifestira promjenama koje nalikuju seboroičnom dermatitisu i sistemskom lupusu.
3.2 Bolesti iz skupine pemfigoida
Bolesti iz ove skupine obilježene su pojavom subepidermalnog mjehura koji nastaje djelovanjem protutijela na antigene u zoni bazalne membrane.
Pemphigoid bullosus
Češće se pojavljuje u starijoj životnoj dobi, kao dio paraneoplastičnog sindroma. Cirkulirajuća protutijela usmjerena su na hemidezmosome (antigen buloznog pemfigoida 1, 230 kDa) te na transmembranski glikoprotein (antigen buloznog pemfigoida 2, 180 kDa). Klinički se manifestira pojavom velikih napetih mjehura na eritematoznoj ili klinički nepromijenjenoj koži, u području vrata, trbuha i intertriginoznih područja kože (pregiba). U 20 % slučajeva pojavljuju se erozije u usnoj šupljini.
Može se manifestirati i kao deskvamativni gingivitis pri čemu gingiva izgleda sjajna, crvena i sklona ljuštenju.
Pemfigoid sluznica (Cikatricijalni pemfigoid)
Kronična je bulozna dermatoza koja zahvaća sluznicu oka i usne šupljine uz stvaranje ožiljaka i sinehija. U usnoj šupljini, ali i na sluznici ždrijela, grkljana, jednjaka i genitala pojavljuju se erozije koje cijele ožiljkom. Posljedično nastaju tegobe s gutanjem i disanjem te gubitak vida. Cirkulirajuća protutijela usmjerena su na antigen buloznog pemfigoida 2.
4. Dermatitis herpetiformis – Duhring
Dermatitis herpetiformis – Duhring kronična je, polimorfna bulozna dermatoza praćena intenzivnim svrbežom koja se pojavljuje u bolesnika s glutenskom enteropatijom (celijakijom). Karakterizirana je granularnim depozitima IgA u vršcima dermalnih papila. Polimorfnost se očituje u obliku eritematoznih papula i plakova na kojima su herpetiformno raspoređene vezikule bistrog ili hemoragičnog sadržaja. Predilekcijska su mjesta laktovi, koljena, lopatice, nadlaktice i glutealne regije. Bolesnici ponekad navode osjećaj pečenja i sitne ulceracije u usnoj šupljini.
5. Granulomatozne dermatoze
Oralna sarkoidoza Sarkoidoza je sistemska granulomatozna bolest nepoznate etiologije obilježena stvaranjem epiteloidnih granuloma bez kazeozne nekroze. Velikonodozni oblik najčešće se pojavljuje na obrazima, nosu i uškama u obliku crvenoplavih čvorova i pločastih infiltrata koji mogu ulcerirati. Oralne lezije, poput nodula ili ulkusa, mogu biti prvi znak sistemske bolesti. Klinički su najčešće zahvaćeni bukalna sluznica, jezik, usne i gingiva, a lezije su često asimptomatske.
Orofacijalna granulomatoza (OFG) i Chronova bolest Orofacijalna granulomatoza (OFG) rijetka je bolest nepoznatog uzroka koja se manifestira trajnim ili rekurentnim povećanjem usnice (granulomatozni heilitis) i ulceracijama orofacijalnog područja. U tom slučaju potrebno je isključiti Chronovu bolest, sarkoidozu i tuberkulozu.
6. Reakcije preosjetljivosti i imunološke dermatoze
Predstavljaju skupinu poremećaja kod kojih imunološki sustav ima ključnu ulogu u nastanku i kliničkoj slici bolesti.
Erythema exudativum multiforme često je izazvan infekcijom (Herpes simplex virus i Myoplasma pneumoniae) ili lijekovima. U tzv. minor oblicima istovremeno prevladavaju promjene u obliku mete ili šarenice na koži lica, dorzumima šaka, na dlanovima i tabanima. U maior oblicima (Stevens-Johnsonov sindrom) lezije na koži slične su onima u minor obliku bolesti, uz brojne vezikule, bule i erozije koje se pojavljuju i perioralno te u usnoj šupljini. Prevladavaju i opći simptomi poput povišene temperature i artralgija. Stanje zahtijeva hitnu bolničku skrb.
Aphthae je bolest obilježena pojavom bolnih, plitkih, okruglih ili ovalnih ulceracija prekrivenih sivkastožutom naslagom. Pojavljuju se na sluznici usana, bukalnoj sluznici, mekom nepcu, vršku jezika ili na dnu usne šupljine. Etiologija nije u cijelosti poznata. Češće se pojavljuju u atopičara te uz Chronovu i Behcetovu bolest. Imunološka disfunkcija (pretjerana lokalna reakcija na nepoznati okidač), stres, trauma sluznice (griženje, ortodontski aparati), nedostatak vitamina B12, folne kiseline i željeza te predmenstruacijsko razdoblje najčešća su stanja uz koja možemo vidjeti afte.
Kontaktni alergijski dermatitis u usnoj šupljini upalna je reakcija preosjetljivosti tipa IV koja nastaje nakon kontakta sluznice s određenim alergenom na koji se bolesnik senzibilizirao. Najčešći su alergeni: amalgam, zlato, nikal, kobalt, akrilati, zatim paste za zube (natrij lauril sulfat), vodice za ispiranje usta, konzervansi, parfemi, arome kao i hrana (cimet, mentol) i aditivi. Klinička slika uključuje difuzno crvenilo, pečenje i osjetljivost sluznice, uz moguć edem, deskvamaciju te u težim slučajevima i pojavu erozija ili ulkusa. Kronični eritem, edem, ljuskanje i fisure na usnama mogu biti posljedica alergijske reakcije na lak za nokte (dodirivanje usana tijekom jela).
7. Prekanceroze u usnoj šupljini
Prekanceroze (potencijalno maligne promjene) jesu lezije koje imaju povećan rizik transformacije u planocelularni karcinom.
Leukoplakia je najčešća prekanceroza u obliku bijele mrlje ili plaka na bukalnoj i mandibularnoj sluznici koje se ne mogu sastrugati. Mehanička trauma, duhan, nikotin, lichen planus, infekcija HPV-om, Darierova bolest, cikatricijalni pemfigoid etiološki su čimbenici koji dovode do pojave leukoplakije. Može biti reaktivna promjena ili carcinoma in situ te je uvijek potrebna biopsija i patohistološka analiza.
Erythroplakia je rijetka, ali ima najveći maligni potencijal (često već sadržava karcinom in situ). Manifestira se u obliku intenzivno crvene, glatke mrlje na bukalnoj sluznici i jeziku koja se najčešće pojavljuje zbog dugotrajne konzumacije cigareta i alkohola. Biopsija i patohistološka analiza nužne su radi isključenja karcinoma.
Oralni lihen planus – atrofični i erozivni oblici nose rizik maligne transformacije.
Aktinički (solarni) heilitis jest prekanceroza donje usnice uzrokovana kroničnim izlaganjem ultraljubičastom zračenju. Kliničku sliku određuju suhoća, deskvamacija, hrapavost, bijele ili eritematozne makule, erozije i hiperkeratoza.
8. Maligni tumori usana
Etiopatogeneza najčešćih malignih tumora usana povezana je s kroničnim izlaganjem ultraljubičastom zračenju, osobito na donjoj usni koja je anatomskim položajem najizloženija suncu, te pušenjem. Tri najvažnija i klinički najznačajnija maligna tumora usana jesu: planocelularni karcinom (SCC), bazocelularni karcinom (BCC) i melanom.
SCC je najčešći maligni tumor visokog invazivnog i metastatskog potencijala, često razvijen na podlozi aktiničkog heilitsa, u obliku perzistentnog keratotičnog plaka, čvora ili ulkusa. Brzo raste te pokazuje bitno veći potencijal metastaziranja nego planocelualrni karcinom lokaliziran drugdje na koži. U usnoj šupljini manifestira se u obliku ulceracije ili ulceriranog nodula na donjoj usni, jeziku, nepcu, gingivi i bukalnoj sluznici, kao solitarna tvorba ili u sklopu leukoplakije i eritroplakije. Promjena može krvariti. Svaka lezija koja ne epitelizira unutar dva tjedna zahtijeva biopsiju i patohistološku analizu.
BCC češće se pojavljuje na gornjoj usni i perioralnoj regiji u obliku nodula ružičaste ili boje kože, perlastog ruba i teleangiektazijama na površini koje se jasno vide dermatoskopom. Može i ulcerirati, kada je djelomično prekriven hemoragičnom krustom. Sporo raste, rijetko metastazira, ali invadira okolne strukture.
Melanom usana i usne šupljine rijetka je, ali izrazito agresivna maligna neoplazma koja nastaje iz melanocita. Na usnama se klinički manifestira u obliku makule, papule ili nodula crne ili smeđe boje, no može biti i amelanotičan, u obliku roskastog ili crvenog nodusa. Moguća je i ulceracija.
Melanom u usnoj šupljini čini manje od 1 % svih melanoma, ali ima vrlo lošu prognozu (petogodišnje preživljenje < 20 %). Razlog je tomu kasno postavljena dijagnoza i agresivno ponašanje tumora. Najčešće su lokalizacije tvrdo nepce, gingiva, rjeđe jezik i bukalna sluznica na kojima se pojavljuje u obliku nepravilne tamnosmeđe ili crne makule ili nodula. Može biti i amelanotičan te izgledati poput ulkusa ili granuloma.
Kaposijev sarkom (KS) maligni je vaskularni tumor povezan s infekcijom humanim herpesvirusom 8 (HHV-8). U usnoj se šupljini najčešće pojavljuje kod imunokompromitiranih bolesnika, osobito onih s HIV/AIDS-om, ali može biti prisutan i u ijatrogeno imunosuprimiranih (nakon transplantacije organa). Imunosupresija omogućuje aktivaciju virusa i razvoj tumora. Najčešće zahvaća tvrdo nepce i gingivu. Može se manifestirati u obliku crvenoplavih, ljubičastih ili smećkastih makula i nodula. Lezije mogu krvariti i pri manjoj traumi. Rastu postupno i mogu konfluirati u veća žarišta, ulcerirati i izazvati poteškoće pri žvakanju, govoru i gutanju.
9. OZLJEDE
Dermatitis artefacta određuju bizarne morfe koje nastaju kao posljedica samoozljeđivanja. Klinička slika može biti izrazito varijabilna i atipična, zbog čega se često pogrešno dijagnosticira kao infekcija, alergijska reakcija ili autoimuna bolest. Eritem, uz pliće i dublje ranice bizarnih oblika, rezidualne hiperpigmentacije i ožiljke dio su kliničke slike tog stanja koje se može vidjeti na licu i perioralno, ali i bilo gdje drugdje na koži. U usnoj šupljini artefakti nalikuju na ugrizne rane.

DIJAGNOZA
Temelj dijagnostičkog procesa čini detaljna anamneza i klinički pregled, uz procjenu izgleda, lokalizacije i trajanja lezija. Prema potrebi provode se laboratorijske pretrage, radiološka obrada te biopsija i patohistološka analiza.
Autoimuni panel u obradi oralnih promjena obuhvaća:
ANA – Antinuclear Antibodies (antinuklearna antitijela)
ENA – Extractable Nuclear Antigens (ekstraktibilni nuklearni antigeni)
ANCA- Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibodies (antineutrofilna citoplazmatska antitijela)
anti-dsDNA- Anti-Double Stranded DNA Antibodies (antitijela protiv dvostruko spiralne DNA)
Komplement – C3 i C4 (proteini komplementa)
Dsg1 / Dsg3 – Desmoglein 1 i Desmoglein 3 (ciljna antitijela u pemfigusu)
BP180 / BP230 – Bullous Pemphigoid Antigen 180 / 230 (ciljna antitijela u buloznom pemfigoidu)
SSA (Ro) – Sjogren Syndrome A Antigen
SSB (La) – Sjogren Syndrome B Antigen
tTG – Tissue Transglutaminase Antibodies (antitijela na tkivnu transglutaminazu)
EMA – Endomysial Antibodies (endomizijska antitijela).

LIJEČENJE
Liječenje bolesti koje se manifestiraju u usnoj šupljini ovisi o uzroku, ali je u pravilu usmjereno na uklanjanje etiološkog čimbenika, ublažavanje simptoma i sprječavanje komplikacija. Infekcije se liječe antimikoticima, antivirusnim ili antibakterijskim lijekovima, upalne i autoimune bolesti lokalnim ili sistemskim kortikosteroidima i imunosupresivima, dok se prekanceroze i tumori rješavaju kirurškim zahvatima, onkološkom terapijom i redovitim praćenjem. Kod nutritivnih deficita provodi se supstitucija vitamina i minerala, a kod alergijskih bolesti bitno je izbjegavati kontakt s alergenom na koji je dokazana preosjetljivost. Uz specifičnu terapiju, važni su i dobra oralna higijena, prestanak pušenja i konzumacije alkohola.
Višedisciplinarna suradnja nužna je kada oralne promjene upućuju na sistemski, dermatološki, autoimuni ili višeorganski poremećaj, osobito kad bolesnik istodobno navodi i promjene na koži.